Антибиотики - лефамулин - гонорея - 2026

Дата публикации: 18 октября 2026

Гонорея остаётся одной из самых распространённых бактериальных инфекций, передающихся половым путём, и одновременно одним из наиболее опасных примеров лекарственной устойчивости. Возбудитель Neisseria gonorrhoeae выработал резистентность ко всем классам антибиотиков, которые когда-либо применялись как препараты первой линии. На этом фоне закономерно растёт интерес к принципиально новым молекулам, и одна из них — лефамулин — полусинтетический антибиотик класса плевромутилинов, в России известный под торговым наименованием Лефабак.

Лефамулин одобрен для лечения внебольничной пневмонии, однако в лабораторных и доклинических исследованиях он показал высокую активность и против гонококка, включая мультирезистентные штаммы. Ниже — систематизированный разбор того, что известно о лефамулине применительно к гонорее, и почему клинического применения у этого препарата в данной области пока нет.

Что такое лефамулин

Лефамулин (международное непатентованное наименование lefamulin, разработочное обозначение BC-3781) — первый плевромутилиновый антибиотик, разрешённый для системного применения у человека. Плевромутилины известны с 1950-х годов, но долгое время применялись только местно (например, ретапамулин в ветеринарии). Лефамулин стал первой молекулой этого класса для приёма внутрь и внутривенно.

Препарат происходит от природного плевромутилина, выделенного из гриба Clitopilus scyphoides. На международном рынке он известен как Xenleta (США, Европейский союз, Канада), в России зарегистрирован как Лефабак (регистрант — АО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»»).

Параметр	Значение
Класс	Плевромутилины (полусинтетический)
Мишень	Пептидилтрансферазный центр 50S-субъединицы рибосомы
Формы выпуска	Таблетки 600 мг; раствор для инфузий 150 мг
Одобренное показание	Внебольничная пневмония у взрослых
Регуляторный статус	FDA — 2019, EMA — 2020 (только пневмония)
Одобрение при гонорее	Отсутствует

Механизм действия и спектр активности

Лефамулин избирательно связывается с пептидилтрансферазным центром (PTC) 50S-субъединицы бактериальной рибосомы — в участках A и P домена V 23S рРНК. В отличие от макролидов, линкозамидов и оксазолидинонов, он образует с мишенью более плотный комплекс («induced fit»), из-за чего нарушается правильное позиционирование тРНК и синтез белка останавливается. Именно необычный сайт связывания обеспечивает низкую вероятность перекрёстной резистентности с другими классами.

Спектр действия:

Грам-положительные: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (в том числе MRSA), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecium (включая ванкомицинорезистентные штаммы).
Атипичные: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis.
Грам-отрицательные: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae.

Природно устойчивы: Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecalis и большинство анаэробов. Лефамулин бактерициден в отношении пневмококка, гемофильной палочки и микоплазмы, но бактериостатичен в отношении золотистого стафилококка.

Одобренный режим дозирования при пневмонии: внутривенно 150 мг каждые 12 часов (инфузия 60 минут), внутрь 600 мг каждые 12 часов; длительность 5–7 дней. Пероральная биодоступность — около 25%, препарат принимают натощак, связывание с белками плазмы — около 95%.

Активность против N. gonorrhoeae in vitro

Ключевое исследование провели S. Jacobsson и соавторы (2017). Они оценили активность лефамулина против 251 штамма N. gonorrhoeae — международных референс-штаммов, клинических изолятов и специально отобранных мультирезистентных и экстенсивно резистентных (XDR) культур, включая известные «superbug»-изоляты H041 и F89.

Группа штаммов	MIC (диапазон), мкг/мл	MIC50	MIC90
Все (n = 251)	0,004–2	0,25	1
Азитромицин-резистентные (n = 123)	0,016–2	0,5	1
Клинические изоляты 2016 г. (n = 100)	0,004–1	0,25	0,5

Для сравнения, в той же работе цефтриаксон имел MIC50/MIC90 0,008/0,064, а азитромицин — 0,5/16 мкг/мл при доле резистентных 49%. То есть по абсолютной активности лефамулин уступает цефтриаксону, однако сохраняет действие против всех изученных резистентных изолятов.

Ещё один важный результат: перекрёстной резистентности не выявлено — ни с макролидами (несмотря на общую мишень в 23S рРНК), ни с фторхинолонами, тетрациклинами или пенициллинами. Отдельно показано, что инактивация эффлюксного насоса MtrCDE снижает минимальную подавляющую концентрацию в 4–6 раз, тогда как насосы MacAB и NorM на активность не влияют.

В работе S. Paukner и соавторов (2018) активность лефамулина против гонококка подтверждена: MIC50/MIC90 составили 0,12/0,5 мг/л. Там же лефамулин оказался активен против C. trachomatis (MIC50/MIC90 0,02/0,04) и мультирезидентной M. genitalium (0,002–0,063 мг/л). Авторы предложили рассматривать препарат как кандидат для синдромного лечения уретрита и цервицита.

Фармакодинамика: модель hollow fiber

Наиболее содержательный доклинический эксперимент выполнен в 2022 году (Jacobsson и соавторы) с использованием динамической модели инфекции на полых волокнах (hollow fiber infection model, HFIM). В ней воспроизводили профиль концентрации лефамулина в плазме человека при приёме внутрь, а также — отдельно — расчётные концентрации в тканях урогенитального тракта. Изучали эталонные штаммы WHO F (чувствительный), WHO X (XDR, включая резистентность к цефтриаксону) и WHO V (высокая резистентность к азитромицину и наибольший среди гонококков MIC лефамулина — 2 мкг/мл).

Основные результаты:

При расчёте только по концентрации в плазме однократные дозы для эрадикации: WHO F — от 1,2 г; WHO X — от 2,8 г; WHO V — от 9,6 г.
Одобренная при пневмонии схема 600 мг каждые 12 часов (1,2 г в сутки) по плазменным концентрациям не эрадицировала штаммы WHO X и WHO V.
Однако при моделировании концентраций в тканях урогенитального тракта (в 5–10 раз выше плазмы, по данным крысиной модели) схема 600 мг каждые 12 часов в течение 5 дней уничтожала все три штамма, и резистентность в успешных группах не возникала.

Важная оговорка: экстраполяция тканевых концентраций сделана с крыс, а не с человека, поэтому переносить эти результаты напрямую на пациентов нельзя.

Распределение в урогенитальном тракте

В отдельном исследовании (Wicha и соавторы, 2022) крысам вводили меченый [14C]-лефамулин и изучали его распределение методом количественной авторадиографии всего тела. Показано, что препарат быстро и гомогенно проникает в ткани урогенитального тракта обоих полов, вплоть до клеточного уровня.

Ткань	Отношение к крови	Отношение к лёгкому
Уретра	до 36,6	до 2,1
Бульбоуретральная железа (самцы)	до 15,8	до 2,0
Клиторальная железа (самки)	до 14,5	до 2,1
Матка / эндометрий	до 5,5	около 1,0

Концентрации в ключевых очагах инфекции оказались на уровне или выше, чем в лёгком — основном органе-мишени для одобренного показания. Это и послужило основой для гипотезы, что одобренная схема может быть эффективна при гонорее.

Резистентность

В модели HFIM при недостаточных дозах отбирались лефамулин-резистентные мутанты. Единственная выявленная мутация — замена C395T в гене rplC, приводящая к аминокислотной замене A132V в рибосомальном белке L3. У таких мутантов MIC возрастала до 2–8 мкг/мл.

Ключевой момент: мутанты оказались фитнес-ограниченными. В конкурентных экспериментах дикий штамм WHO X вытеснял резистентный мутант, а скорость роста мутанта была примерно в 4,8 раза ниже. Это означает, что спонтанно возникающая резистентность маловероятно будет широко распространяться, хотя при субтерапевтических дозах она возможна.

Другие известные механизмы резистентности к плевромутилинам (описанные для стафилококков и энтерококков): мутации домена V 23S рРНК, метилирование нуклеотида A2503 ферментом Cfr, мутации генов rplC/rplD, а также защитные ABC-F-белки. Фермент Cfr способен опосредовать перекрёстную резистентность между лефамулином и фениколами, линкозамидами и оксазолидинонами.

Контекст: гонорея и её резистентность

По оценке Всемирной организации здравоохранения, в 2020 году в мире произошло около 82,4 млн новых случаев гонореи среди взрослых. Возбудитель входит в список «срочных угроз» CDC из-за способности быстро накапливать резистентность.

Современная терапия опирается на цефалоспорины:

Схема	Дозировка	Комментарий
Цефтриаксон (первая линия)	500 мг внутримышечно однократно	Предпочтительный препарат
Цефтриаксон при массе тела ≥ 150 кг	1 г внутримышечно однократно	Повышенная доза
Цефиксим	800 мг внутрь однократно	Альтернатива, если инъекция невозможна
Азитромицин	1 г внутрь однократно	Только в комбинации, по особым показаниям

По данным европейского надзора Euro-GASP (публикация в Lancet Microbe, 2024, 1932 изолята из 21 страны), детерминанты резистентности к лефамулину не обнаружены — как и к другим новым агентам. Резистентность к азитромицину составляла 9,4%, к цефиксиму — около 0,5%, к цефтриаксону — 0,1%.

Новые препараты в разработке

Арсенал средств против гонореи крайне ограничен, поэтому активно разрабатываются новые пероральные препараты:

Золифлодацин — первый в классе спиропиримидинетрионов, ингибитор ДНК-гиразы. Клиническое исследование фазы 3 завершено; препарат применяется однократно внутрь.
Гепотидацин — триазоладицин, ингибитор топоизомеразы II. Программа фазы 3 EAGLE-1 и EAGLE-2 завершена, применяется в виде двух пероральных доз.

Оба препарата в клинический пайплайн против гонореи вошли, а лефамулин — нет: его разработчик исторически концентрировался на респираторных инфекциях.

Статус лефамулина при гонорее

Оценивая перспективы лефамулина при гонорее, следует разделять доклинические данные и клиническую практику.

Что известно:

Высокая активность in vitro против гонококка, включая MDR и XDR-штаммы.
Отсутствие перекрёстной резистентности с макролидами, фторхинолонами и тетрациклинами.
Модель HFIM показывает потенциальную эффективность одобренной схемы при учёте тканевых концентраций.
Низкая частота и высокая «цена» резистентности (фитнес-издержки мутантов).

Чего не хватает:

Нет ни одного клинического исследования эффективности и безопасности лефамулина при гонорее (поиск в ClinicalTrials.gov не находит зарегистрированных исследований).
Нет одобренных клинических брейкпоинтов чувствительности N. gonorrhoeae к лефамулину ни у FDA, ни у CLSI, ни у EUCAST. Пороговые значения установлены только для S. aureus, S. pneumoniae и H. influenzae.
Нет данных фармакокинетики препарата в аногенитальном тракте и ротоглотке человека — основных очагах инфекции.
Все ключевые доклинические работы выполнены при прямом участии или финансировании производителя (Nabriva), независимого подтверждения нет.

FAQ

Входит ли лефамулин в какие-либо рекомендации по лечению гонореи? Нет. Ни ВОЗ, ни национальные руководства не включают лефамулин в схемы терапии гонореи.

Можно ли применять лефамулин при гонорее уже сейчас? Нет. Препарат не одобрен для этого показания, клинические данные отсутствуют, а стандартом остаётся цефтриаксон.

Почему лефамулин перспективен, если клинических исследований нет? Из-за уникального механизма действия и активности против штаммов, устойчивых к другим классам. Это потенциальный резервный препарат на случай дальнейшего падения эффективности цефтриаксона.

Мешает ли азитромицин-резистентность действию лефамулина? Нет. Перекрёстной резистентности с макролидами (азитромицином) не выявлено, несмотря на общую мишень в рибосоме.

Итог

Лефамулин (Лефабак, Xenleta) — уникальный по механизму действия антибиотик, который в лабораторных и доклинических исследованиях демонстрирует высокую активность против Neisseria gonorrhoeae, включая мультирезистентные штаммы, и имеет благоприятный профиль по резистентности. Однако подтверждённых клинических данных при гонорее нет: отсутствуют исследования, брейкпоинты и одобрение регуляторов. На сегодня лефамулин следует рассматривать как перспективный, но не валидированный резервный кандидат, а не как препарат для рутинного лечения гонореи.

Источники

← В главную