Пептиды - b7-33 против фиброзов

B7-33 — синтетический пептидный аналог B-цепи релаксина-2 (H2-релаксина), являющийся функционально селективным агонистом рецептора RXFP1 (Relaxin Family Peptide Receptor 1). Разработан для преодоления ограничений нативного релаксина — сложного двухцепочечного синтеза и нежелательной активации цАМФ-пути, ассоциированной с промоцией опухолевого роста. B7-33 сохраняет мощные антифибротические и вазопротективные свойства релаксина, селективно активируя pERK-сигналинг.

Структура

B7-33 представляет собой одноцепочечный линейный пептид длиной 27 аминокислотных остатков.

Последовательность: H-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-OH

Сокращённое обозначение: VIKLSGRELVRAQIAISGMSTWSKRSL

Молекулярная формула: C131H228N40O37S Молекулярная масса: 2987,52 Да

В отличие от нативного H2-релаксина, имеющего A- и B-цепи, соединённые тремя дисульфидными мостиками, B7-33 состоит только из B-цепи, что радикально упрощает его химический синтез.

Механизм действия

Рецепторная мишень

B7-33 связывается с рецептором RXFP1 (Relaxin Family Peptide Receptor 1) — G-белок-сопряжённым рецептором, экспрессирующимся в сердце, почках, сосудах, лёгких и фибробластах.

Селективная активация сигнальных путей

Ключевая особенность B7-33 — функциональная селективность (biased agonism): в отличие от нативного релаксина, активирующего как pERK1/2, так и цАМФ-каскады, B7-33 преимущественно активирует путь pERK1/2 (MAPK/ERK) с минимальной стимуляцией цАМФ.

Сравнение сигнализации нативного релаксина и B7-33
Параметр	H2-релаксин	B7-33
цАМФ	+++	+
pERK1/2	++	+++
цГМФ	++	++
PKA	+	-
PI3K/Akt	+	+

Молекулярный механизм антифибротического действия

B7-33 активирует гетеродимеры RXFP1 — рецептор ангиотензина II типа 2 (AT2R), что ведёт к избирательной активации каскада pERK1/2. Это, в свою очередь, индуцирует экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMP-2), расщепляющих внеклеточный коллаген, и подавляет синтез коллагена фибробластами.

Антифибротические эффекты

Фиброз миокарда

В модели кардиомиопатии, индуцированной изопреналином у мышей, B7-33 (0,25 мг/кг/сут) эквивалентно нативному релаксину уменьшал фиброз левого желудочка на ~40%, снижал гипертрофию кардиомиоцитов на 70-75% и инфильтрацию макрофагов на 65-75%.

Инфаркт миокарда

В модели ишемии-реперфузии у мышей (30 мин окклюзия передней нисходящей артерии) B7-33 уменьшал размер инфаркта с 45,3% до 22,0% и сохранял фракцию укорочения миокарда. Механизм включал снижение ER-стресса (GRP78) через pERK1/2-зависимый путь.

Фиброз лёгких

B7-33 предотвращал и обращал фиброз органов в трёх доклинических моделях заболеваний сердца и лёгких с эффективностью, сопоставимой с H2-релаксином.

Почечный фиброз

Исследования продемонстрировали способность B7-33 уменьшать фиброз почек на грызуньих моделях.

Гипертрофические рубцы

В 2026 году исследование in vitro на фибробластах гипертрофических рубцов показало, что B7-33 (298,7 нг/мл) достоверно снижает экспрессию COL1A1 (коллаген I типа) и альфа-SMA, не влияя на жизнеспособность нормальных фибробластов. Разработана электроспиннинговая повязка с контролируемым высвобождением B7-33 для топического применения.

Вазопротективные эффекты

B7-33 воспроизводит острые вазодилатирующие эффекты селексагина в брыжеечных артериях крыс через активацию EDH-зависимого пути, опосредованного кальциевыми и калиевыми каналами. Пептид предотвращает эндотелиальную дисфункцию, индуцированную плацентарными факторами. Исследования показали улучшение вазодилатации в мезентериальных артериях при введении как B7-33, так и H2-релаксина, при этом эффекты в почечной артерии и брюшной аорте были незначительными.

Профиль безопасности

Отсутствие промоции опухолевого роста

В отличие от нативного H2-релаксина, B7-33 не стимулирует рост рака предстательной железы in vivo, что связывают с минимальной активацией цАМФ-пути. Это устраняет одно из ключевых ограничений, препятствующих долгосрочному применению релаксина.

Ноцицептивная сигнализация

B7-33 способен модулировать ноцицептивную передачу через RXFP1-зависимый механизм в условиях воспаления, не влияя на болевую чувствительность в норме. Снижение механической ноцицепции опосредовано RXFP1 и наблюдается только в сенситизированных (воспалённых) тканях.

Исследования в смежных областях

Преэклампсия

B7-33 увеличивает уровень VEGF в цитотрофобластах, обработанных маринобуфагенином и глюкозой, что предполагает потенциал в коррекции эндотелиальной дисфункции при преэклампсии.

Анальгетический потенциал

Активация RXFP1 пептидом B7-33 может временно снижать ноцицептивную передачу в моделях воспаления, что указывает на потенциал для изучения механизмов боли.

Перспективы

B7-33 рассматривается как:

Потенциальная терапия сердечной недостаточности
Средство лечения лёгочного фиброза
Антифибротический агент при хронической болезни почек
Средство для профилактики гипертрофических рубцов
Инструмент изучения сигнализации RXFP1 и биased агонизма GPCR

Ведутся работы по созданию липидированных форм B7-33 с пролонгированным периодом полувыведения для подкожного введения.