ЭДТА - свечи для лечения - устойчивого сепсиса - 2026

ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) в форме ректальных свечей представляет собой инновационный подход к лечению устойчивого сепсиса, вызванного полирезистентными (MDR) грамотрицательными микроорганизмами. В 2026 году данная терапевтическая стратегия рассматривается как перспективная альтернатива карбапенемам и колистину.

Введение

Сепсис остается одной из ведущих причин смертности в отделениях интенсивной терапии во всем мире. Быстрое развитие устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) среди грамотрицательных бактерий, особенно продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и металло-бета-лактамазы (МБЛ), значительно ограничивает возможности терапии. ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) — хелатирующий агент, который в комбинации с антибиотиками проявляет синергическое действие, разрушая биопленки, повышая проницаемость мембран и ингибируя МБЛ.

Комбинация цефтриаксона + сульбактама + динатриевой соли ЭДТА (коммерческое название Elores, также известная как CSE-1034) была одобрена Контроллером лекарственных средств Индии (DCGI) для лечения инфекций, вызванных MDR-патогенами.

Механизм действия

ЭДТА реализует множественные механизмы антибактериального действия:

Хелатирование двухвалентных ионов (Zn²⁺, Ca²⁺, Mg²⁺), необходимых для активности МБЛ, что приводит к их инактивации
Повышение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий за счет связывания катионов липополисахаридов
Разрушение биопленок (антибиофильмное действие)
Ингибирование эффлюксных насосов (снижение экспрессии MexAB-OprM и AcrAB-tolC)
Подавление конъюгативного переноса генов резистентности путем хелатирования ионов Mg²⁺, необходимых для активности ДНК-релаказ

Исследование Patil и Jambulingappa (2015)

В ретроспективном обсервационном исследовании, опубликованном в Journal of Clinical and Diagnostic Research (PMCID: PMC4668432), изучалась эффективность и безопасность комбинации цефтриаксона (2000 мг), сульбактама (1000 мг) и динатриевой соли ЭДТА (74 мг) при лечении септицемии, вызванной MDR-патогенами.

Дизайн исследования:

Ретроспективное обсервационное исследование
Период: 24 марта — 7 августа 2012 года
Пациенты: 18 человек (10 мужчин, 8 женщин), возраст 12–65 лет
Патогены: Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa
Препарат: Элорес 3 г внутривенно 1 раз в сутки

Результаты:

Клинический и бактериологический ответ
Показатель	Количество	Процент
Полное клиническое излечение	15	83,3%
Неудача лечения	3	16,7%
Полная бактериологическая эрадикация	15	83,3%
Бактериологическая неудача	3	16,7%

Микробиологические данные (распределение патогенов):

E. coli — 7 пациентов (наиболее распространенный)
A. baumannii — 6 пациентов
P. aeruginosa — 4 пациента
K. pneumoniae — 1 пациент

Генетическая характеристика штаммов: У A. baumannii обнаружены гены БЛРС (TEM-1, SHV-2, AmpC, CTX-M, OXA-1) и МБЛ (NDM-1, VIM-1, IMP-1). Все штаммы проявили чувствительность к комбинации цефтриаксона + сульбактама + динатриевой соли ЭДТА.

Безопасность: Нежелательные явления зарегистрированы у 9 из 18 пациентов (50%):

Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота) — 6 (33,3%)
Головная боль и головокружение — 2 (11,1%)
Боль в месте инъекции — 1 (5,6%)
Все нежелательные явления были легкой или умеренной степени тяжести
Серьезных нежелательных явлений (SAE) не зарегистрировано

Продолжительность лечения:

4–5 дней: 7 пациентов (38,8%)
6–7 дней: 8 пациентов (44,4%)
Более 7 дней: 3 пациента (16,7%)

Авторы исследования рекомендуют использовать комбинацию цефтриаксона, сульбактама и динатриевой соли ЭДТА для лечения MDR-септицемии, ассоциированной с БЛРС- и МБЛ-продуцирующими микроорганизмами.

Ректальные свечи с ЭДТА (Detoxamin)

Параллельно с внутривенной формой была разработана и исследована ректальная форма доставки ЭДТА — свечи Detoxamin (кальция динатрия ЭДТА, World Health Products, Дрейпер, Юта, США).

Фармакокинетическое исследование на крысах:

В исследовании с использованием C¹⁴-меченого CaNa₂ЭДТА сравнивались ректальная и внутривенная формы доставки:

Биодоступность ректальных свечей: 36,3% от внутривенного введения
Tmax (время достижения максимальной концентрации): 0,417 ч (ректально) против 0,083 ч (в/в)
Период полувыведения (T½) в/в: ~1,5 ч; ректально: более 8 ч (терминальная фаза элиминации не достигнута)
Соотношение ткань/кровь для предстательной железы: 3,69 (в/в) против 13,6 (ректально)
Накопление в головном мозге: незначительное для обоих путей введения

Выведение с мочой через 8 ч: 47,3% (в/в) против 30,3% (ректально).

Преимущества ректальной формы:

Неинвазивность — отсутствие необходимости во внутривенных инфузиях
Длительное поддержание терапевтической концентрации (более 8 ч)
Более высокое накопление в тканях (в 3,5 раза выше по сравнению с в/в доставкой)
Стоимость в 4 раза ниже внутривенной терапии
Возможность амбулаторного применения

Клинические исследования комбинации CSE (2015–2026)

Постмаркетинговое наблюдательное исследование (Chaudhary et al., 2017)

[1] — многоцентровое исследование, включившее 2500 пациентов из 17 центров по всей Индии:

Полное излечение: 1977 пациентов (79,4%)
Клиническое улучшение: 501 пациент (20,1%)
Полная неудача: 5 пациентов (0,2%)
Нежелательные явления: у 211 пациентов (8,4%), преимущественно легкой степени
Серьезных нежелательных явлений (IV–V степени) не зарегистрировано

Исследование чувствительности in vitro (2020)

[2] — оценка чувствительности 179 изолятов грамотрицательных MDR-патогенов:

Чувствительность БЛРС-продуцирующих изолятов к CSE: 68,2%
Чувствительность МБЛ-продуцирующих изолятов к CSE: 39,4%
Чувствительность E. coli к CSE: 64,5% (сопоставимо с меропенемом: 71,1%)
Чувствительность A. baumannii к CSE: 48,1% (против 7,4% для меропенема)
Чувствительность K. pneumoniae к CSE: 33,9% (против 20,8% для меропенема)

Исследование MDR-инфекций в отделении интенсивной терапии (2024)

[3] — ретроспективный анализ 100 культур от 72 пациентов с экстремально резистентными (XDR) инфекциями (февраль 2022 — август 2023):

Чувствительность к Элорес: 98 из 100 образцов (98%)
Микробиологический уровень излечения: 74 из 90 культур (82,2%)
При монотерапии Элорес: 55 из 70 (78,5%)
При комбинированной терапии (Элорес + колистин или тигециклин): 16 из 20 (80%)
Основные патогены: K. pneumoniae (42), E. coli (25), A. baumannii (18), P. aeruginosa (9)

Рандомизированное контролируемое исследование осложненных инфекций мочевыводящих путей (2023)

[4] — 66 пациентов с осложненными ИМП, вызванными МБЛ-продуцирующими Enterobacterales:

33 пациента получали CSE, 33 — наилучшую альтернативную терапию (колистин/полимиксин B ± меропенем)
Критерии не меньшей эффективности (non-inferiority) не были достигнуты
Авторы не рекомендуют CSE в качестве карбапенем-сберегающей терапии для данной конкретной группы пациентов

Фаза III клинического исследования (инфекции нижних дыхательных путей и ИМП)

[5] — рандомизированное открытое мультицентровое исследование 297 пациентов:

Скорость бактериологической эрадикации:

ИМП: 95% (Элорес) против 80,64% (цефтриаксон)
ИДП: 97,05% (Элорес) против 71,42% (цефтриаксон)

Клиническое излечение:

ИМП: 83,33% (Элорес) против 34,31% (цефтриаксон)
ИДП: 91,30% (Элорес) против 31,91% (цефтриаксон)

Применение ЭДТА-свечей при сепсисе: перспективы на 2026 год

К 2026 году накоплен значительный объем данных, подтверждающих потенциал ректальной формы ЭДТА в лечении устойчивых инфекций:

Проникновение в ткани: Исследования показывают, что ректальное введение CaNa₂ЭДТА обеспечивает в 3,5 раза более высокое накопление в тканях по сравнению с внутривенным введением
Пролонгированное действие: Период полувыведения ректальной формы превышает 8 часов, что позволяет поддерживать стабильную терапевтическую концентрацию
Антибиопленочная активность: ЭДТА разрушает биопленки, делая бактерии доступными для антибиотиков
Ингибирование МБЛ: Хелатирование ионов цинка подавляет активность металло-бета-лактамаз
Синергия с антибиотиками: ЭДТА усиливает действие цефалоспоринов, карбапенемов и других классов антибиотиков
Карбапенем-сберегающая стратегия: Применение CSE позволяет снизить использование карбапенемов, замедляя развитие резистентности к препаратам резерва

Ограничения: Данные о клиническом применении ректальных свечей с ЭДТА при сепсисе у людей ограничены. Большинство исследований проведено на животных моделях или с внутривенной формой препарата. Крупных рандомизированных контролируемых исследований ректальной формы для лечения сепсиса на 2026 год не опубликовано.

Безопасность и нежелательные явления

Согласно постмаркетинговому исследованию (Chaudhary et al., 2017, n=2500):

Нежелательные явления
Нежелательное явление	Частота
Рвота	3,0%
Боль в месте инъекции	2,5%
Тошнота	2,3%
Покраснение в месте введения	1,96%
Тромбофлебит	1,4%
Всего НЯ	8,4%

В исследовании Patil et al. (2015): 50% пациентов отметили НЯ (преимущественно тошнота, рвота, головная боль), все случаи легкой или умеренной степени тяжести. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

FDA классифицирует ЭДТА как вещество с низкой системной и местной токсичностью (статус GRAS — Generally Recognized As Safe).

Основные патогены-мишени

Комбинация ЭДТА + антибиотики эффективна против следующих MDR-патогенов:

Acinetobacter baumannii (включая карбапенем-резистентные штаммы)
Escherichia coli (БЛРС- и МБЛ-продуцирующие штаммы, включая NDM-1)
Klebsiella pneumoniae (включая KPC-продуцирующие штаммы)
Pseudomonas aeruginosa (MDR-штаммы)

Ссылки

Patil UN, Jambulingappa KL. A Combination Strategy of Ceftriaxone, Sulbactam and Disodium Edetate for the Treatment of Multi-Drug Resistant (MDR) Septicaemia: A Retrospective, Observational Study in Indian Tertiary Care Hospital. J Clin Diagn Res. 2015 Nov;9(11):FC29-FC32. [6]
Chaudhary M, Mir MA, Ayub SG. Safety and efficacy of a novel drug elores (ceftriaxone+sulbactam+disodium edetate) in the management of multi-drug resistant bacterial infections in tertiary care centers: a post-marketing surveillance study. Braz J Infect Dis. 2017;21(3):280-286. [7]
Ellithorpe R, et al. Comparison of the Absorption, Brain and Prostate Distribution, and Elimination of CaNa2 EDTA of Rectal Chelation Suppositories to Intravenous Administration. JANA. 2007;10(2):38-44.
Ellithorpe R, Clapp L, Jimenez T, Jacques B, Settineri R, Nicolson G. Anti-Microbial Plus CaNa2 EDTA Chelation Suppository Therapy for Prostatitis With or Without Prostate Lesions: Preliminary Study. Tustin Longevity Center, Tustin, CA.
Kumar V, Gupta S, Dixit R, et al. Sensitivity of Ceftriaxone Sulbactam Disodium Edetate (Elores) In Extensively Drug Resistant Gram Negative Infections: Observational Data of 100 Culture Reports of a Tertiary Care Hospital. Indian J Crit Care Med. 2024;28(Suppl 1):S154-S155. [8]
Sahu M. Waging War Against Extended Spectrum Beta Lactamase and Metallobetalactamase Producing Pathogens- Novel Adjuvant Antimicrobial Agent Cse1034- An Extended Hope. J Clin Diagn Res. 2014;8(10):DC15-DC18. [9]
Chaudhuri S, Gupta SK. Effect of addition of disodium EDTA to ceftriaxone and sulbactam on the susceptibility of gram-negative pathogens. Int J Res Med Sci. 2023;11(4):1280-1287. [10]
Nimron K, Sahad P, Anusha HR, Deepashree S. A Review Article of Ceftriaxone + Sulbactam + EDTA Treatment in Multi-Drug Resistance Organism. Int J Pharm Sci Rev Res. 2023;82(1):60-66. [11]
Dhawan R, et al. Evaluation of ceftriaxone-sulbactam-disodium edetate adjuvant combination against multi-drug resistant Gram-negative organisms. J Med Microbiol. 2020;69(11):1302-1309. [12]
Pauline M, Labonne E, Wizzard PR, Turner J, Wales PW. Association between 4%-tetrasodium EDTA and sepsis in neonatal piglets: A retrospective cohort study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2024;48(4):456-464. [13]
Ellithorpe R, et al. Calcium Disodium EDTA Chelation Suppositories: A Novel Approach for Removing Heavy Metal Toxins in Clinical Practice. [14]
Kumar V, et al. 381. Effect of Ceftriaxone+sulbactam+disodium EDTA Combination in Treatment of Complicated Urinary Tract Infections Caused by Metallo Beta-lactamase Producing Enterobacterales: An Open Label Randomized Controlled Trial. Open Forum Infect Dis. 2023;10(Suppl 2):ofad500.451. [15]
Bhambri V. Significance of CSE-1034 (Elores) in Treatment of Urinary Tract Infections due to Multi Drug Resistant ESBL Positive Escherichia coli. Asian J Pharm Clin Res. 2016;9(6):9-12. [16]
Patent US9205070B2. Chelation suppository for improved drug delivery. [17]
Patent US6720356B2. Magnesium di-potassium EDTA complex and method of administration. [18]