Трихомониаз - добавление железа - сводки по статьям
Трихомониаз - добавление железа - сводки по статьям
Сводки по всем изученным материалам про добавление железа при трихомониазе. Логика: 5-нитроимидазолы (метронидазол) активируются только после восстановления в гидрогеносомах трихомонады железозависимым комплексом пируват:ферредоксин-оксидоредуктаза (PFOR) + ферредоксин (Fdx) (или неферментативно ионами Fe2+ и тиолами). Дефицит железа → подавление генов PFOR/Fdx → резистентность. Доступность ионов двухвалентного железа определяет эффективность метронидазола.
1) Elwakal HS, Tawfik RA, Alam-Eldin YH, Nassar DA. «The effect of iron on metronidazole activity against Trichomonas vaginalis in vitro». Experimental Parasitology, 2017. DOI: 10.1016/j.exppara.2017.09.021
Дизайн: in vitro, два клинических изолята T. vaginalis. В культуру добавляли железо (сернокислое железо-аммоний, FAS) и измеряли минимальную летальную концентрацию (MLC) метронидазола в аэробных и анаэробных условиях. Результаты (MLC): Условия: Без железа → С добавлением железа Аэробные: 12,5 мкг/мл → 0,38 мкг/мл Анаэробные: 3,12 мкг/мл → 0,097 и 0,19 мкг/мл (изоляты 1 и 2) Железо снизило MLC метронидазола примерно в 15–30 раз. Вывод авторов: добавление железа повышает чувствительность T. vaginalis к метронидазолу; снижение эффективной дозы уменьшит побочные эффекты. Авторы рекомендуют приём железа как дополнение к метронидазолу. Критические оговорки: только in vitro; железо также является питательной средой для паразита и усиливает его вирулентность/адгезию (PMC3439953, PMC7677174). Рекомендация клинически не подтверждена, ни в один протокол не входит. https://doi.org/10.1016/j.exppara.2017.09.021
2) Yuan YQ, Xue CG. Influence of iron ion on the growth of Trichomonas vaginalis in vitro. Chinese J Parasitol Parasit Dis. 2010;28(4):273-276.
Показали, что генерации трихомонад короче в железо-богатой среде (100–400 мкмоль/л Fe), и MLC метронидазола достоверно ниже в железо-богатой среде по сравнению с контролем. Ранняя работа, подтверждающая ту же закономерность в in vitro. Упомянута в обзоре: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3439953/
3) Черкасова Ю.И., Кремлева Е.А., Щетинина Ю.С., Сгибнев А.В. «Влияние местного применения раствора, содержащего ионы железа двухвалентного, на эффективность терапии рецидивирующего урогенитального трихомониаза у женщин». КМАХ 2022;24(1):77-82. DOI: 10.36488/cmac.2022.1.77-82
Единственное клиническое (in vivo) исследование. Проспективное сравнительное рандомизированное, 55 женщин 20–30 лет с рецидивирующим трихомониазом после неудач стандартных схем. Одобрено ЛЭК ОрГМУ (протокол №212 от 29.10.2018), GCP, Хельсинки. Этап 1 (in vitro, 23 изолята от женщин с рецидивным трихомониазом): подбор концентраций Fe2+ (FeCl2, FeSO4, минеральная вода скв. №33 санатория «Гай» Оренбургской обл. — бальнеологическое заключение РНЦВМиК №14/249 от 26.04.2000). Потенцирование действует при концентрации Fe2+ 7,5 ммоль/л и выше. Этап 2: все получали метронидазол 500 мг внутрь 3 р/сут 7 дней + Метрогил® гель 1% интравагинально 1 р/сут 5 дней. Опытная группа (29): дополнительное орошение влагалища раствором с ионами Fe2+ 8,96 ммоль/л (минеральная вода, разрешена для интравагинального применения) ежедневно 7 дней, экспозиция не менее 10 мин. Контрольная (26): орошение физраствором. Результаты: T. vaginalis на 4-й день — 27,5% (опыт) vs 80,7% (контроль); на 8-й день (конец терапии) — 10,3% vs 69,2%. На 22-й день — по одному новому случаю в каждой группе. Побочные находки: рост ЛЭИ во влагалище и цервикальном канале в опытной группе; обнаружение N. gonorrhoeae ко 2-му визиту у 4 (13,7%) и к 3-му — у 8 (27,5%) в опытной группе против 1 (3,8%) и 2 (7,69%) в контроле. Авторы: гонококки персистят в трихомонадах и «демаскируются» при их массовой гибели; ионы железа важны и для выживаемости гонококков. Механизмы успеха (обсуждение авторов): увеличение доступности Fe2+ → активная работа гидрогеносом → высокий метаболизм → чувствительность трихомонад; предотвращение спонтанного восстановления метронидазола в неактивный метаболит (≥17% препарата так теряется); смещение редокс-потенциала в окислительную область; подавление цистеинпротеиназы CP65 (цитотоксической для эпителиоцитов); Фентон-реакция пероксида водорода лактобацилл с Fe2+ → гидроксильные радикалы с биоцидной активностью. Вывод авторов и ограничение: повышенная доступность Fe2+ для T. vaginalis определяет эффективность метронидазола; местное применение железосодержащих растворов возможно для повышения эффективности терапии рецидивирующего трихомониаза, но требуются масштабные мультицентровые плацебо-контролируемые исследования (в т.ч. влияния на выявляемость гонореи на фоне трихомониаза). https://doi.org/10.36488/cmac.2022.1.77-82 https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-mestnogo-primeneniya-rastvora-soderzhaschego-iony-zheleza-dvuhvalentnogo-na-effektivnost-terapii-retsidiviruyuschego
4) Патент РФ RU 2726123 «Способ лечения трихомониаза у женщин» (Щетинина Ю.С., Сгибнев А.В., Кремлева Е.А., Черкасова Ю.И., Оренбургский федеральный исследовательский центр УрО РАН)
Одновременно с препаратами группы 5-нитроимидазолов на слизистую нижних отделов женского репродуктивного тракта ежедневно наносят водный раствор с ионами Fe2+ в концентрации 8,96 ммоль/л и более (любым приемлемым способом, 1 раз в день, в течение всего курса, независимо от времени приёма препарата). Примеры: метронидазол 500 мг 2 р/сут 7 дней + орошение Fe2+ 8,96 ммоль/л → излечились 10/10 против 5/10 в контроле; орнидазол + Fe2+ 53,7 ммоль/л → 10/10 против 6/11; метронидазол + гель + Fe2+ 89,6 ммоль/л → 10/10 против 6/10; тинидазол + Fe2+ 107,5 ммоль/л → 10/10 против 5/10. Эффект не зависел от препарата и способа введения. https://poleznayamodel.ru/patent/272/2726123.html https://edrid.ru/rid/220.018.31d0.html
5) Graves KJ, Novak J, Secor WE, Kissinger PJ, Schwebke JR, Muzny CA. A systematic review of the literature on mechanisms of 5-nitroimidazole resistance in Trichomonas vaginalis. Parasitology. 2020;147(13):1383-1391. DOI: 10.1017/S0031182020001237
Обзор 58 статей о механизмах резистентности: - Резистентность к метронидазолу 2,2–9,6%, к тинидазолу 0–2%; перекрёстная к другим 5-нитроимидазолам. - Резистентность относительная, а не абсолютная: помогают повышенные дозы метронидазола. - Аэробная устойчивость — основной клинический вариант (недостаток сбора кислорода: FR1, TrxR, NADH-оксидаза, SOD → рост внутриклеточного O2 → «futile cycling» метронидазола). - Анаэробная устойчивость — лабораторная, требует потери активности PFOR и NADH:FOR. - Гены: fdx (мутация −239 A→T), ntr4/ntr6 (нонсенс), ITS1 C66T (условно), 2 генотипа (type 2 более резистентный). - Железо: ограничение железа → даунрегуляция генов энергетического метаболизма и активации препарата (PFOR, Fdx) → резистентность. Дополнительное железо + метронидазол снижает MLC и в аэробных, и в анаэробных условиях у чувствительных штаммов (ссылка на Elwakal 2017). Железо — ключевой структурный и метаболический компонент PFOR и Fdx (ссылка на Argaez-Correa 2019: роль статуса железа в раннем прогрессировании резистентности). - Ко-инфекции: Mycoplasma hominis и трихомонадный вирус TVV — возможная связь с резистентностью (данные противоречивы). Лечение при резистентности: 2 г метронидазола или тинидазола в сутки 7 дней; при неудаче — тинидазол 2 г/сут внутрь + интравагинальный тинидазол 500 мг 2 р/сут 14 дней; при неудаче — тинидазол 1 г 3 р/сут + интравагинальный паромомицин 6,25% крем 4 г на ночь 14 дней. Дозировки >3 г/сут ограничены побочными эффектами (тошнота, металлический вкус, невропатия). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7677174/
6) Sehgal R, Goyal K, Sehgal A. Trichomoniasis and Lactoferrin: Future Prospects. Infect Dis Obstet Gynecol. 2012;2012:536037. DOI: 10.1155/2012/536037 (PMC3439953)
Показана роль железа как питательного вещества и фактора вирулентности T. vaginalis: - Трихомонадам нужна высокая внеклеточная концентрация железа (50–200 мкмоль/л) для энергетического метаболизма (Fe-S белки). - Железо ап-регулирует адгезины (AP65, AP51, AP33, AP23, AP120, GAPDH) и уровень цитоадгезии; в обеднённой железом среде — снижение белка синтеза (~80%) и плотности клеток (≥3×). - Вирулентность: трихомонады из железо-богатой среды вызывали абсцессы у мышей, из железо-бедной — нет (Ryu et al. 2001); железо-богатая среда → устойчивость к комплементу (протеазы). - «Ирония»: при высокой концентрации железа CP65/CP39 (цитотоксические цистеинпротеиназы) подавляются, а адгезины усиливаются — это адаптация к менструальному циклу. Вывод: железо несёт двойную роль — необходимо паразиту для выживания/вирулентности, но добавляя Fe2+ с метронидазолом, мы используем метаболический конфликт паразита (активация PFOR/Fdx) для повышения эффективности терапии. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3439953/
7) Lehker MW, Alderete JF. Iron regulates growth of Trichomonas vaginalis and the expression of immunogenic trichomonad proteins. Mol Microbiol. 1992;6(1):123-132. DOI: 10.1111/j.1365-2958.1992.tb00844.x
Базовая работа: ограничение железа → снижение синтеза белка ≥80%, плотности ≥3× и удлинение генерации до ~10 ч; увеличение связывания лактоферрина (рецептор 136 кДа) при дефиците железа; ≥19 железо-регулируемых иммуногенов. Указывает на ключевое значение железного статуса в физиологии трихомонады. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.1992.tb00844.x
8) Неймарк (контекст, без железа):
- Бакшеев С.Н., Неймарк С.Л. «Trichomonada urogenitale. Асимптомное носительство и проблемы терапии». Вестник РГМУ. 2001;2(17):5-12. О носительстве трихомонад и проблемах терапии (в т.ч. роль железа/менструального цикла упоминается в обзорах по трихомониазу). цит. в: https://cyberleninka.ru/article/n/urogenitalnyy-trihomoniaz-u-muzhchin-1-harakteristika-vozbuditelya-i-epidemiologicheskie-osobennosti - Неймарк А.И., Хрянин А.А., Сафина О.Н. Эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения и антибактериальной терапии хронического простатита на фоне ИППП. Урология. 2007;3:50-56. (ИППП-ассоциированный хронический простатит: этиотропная + патогенетическая терапия, физиотерапия.) https://urologyjournal.ru/articles/Kombinirovannaya-terapiya-hronicheskogo-bakterialnogo-prostatita.html
ВЫВОДЫ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ (по сводкам): 1. Классика: метронидазол 2 г однократно или 500 мг 2 р/сут 7 дней; альтернатива — тинидазол 2 г однократно. 2. Железо — кофактор активации 5-нитроимидазолов (PFOR + ферредоксин); дефицит железа — механизм резистентности, избыток — потенцирование (in vitro MLC ↓ в 15–30 раз, Elwakal 2017). 3. In vivo подтверждено единственным РКИ (Черкасова 2022): интравагинальное орошение Fe2+ 7,5–8,96 ммоль/л + метронидазол → эрадикация у 89,7% против 30,8% в контроле. Метод — экспериментальный, требует мультицентровых плацебо-контролируемых исследований, в протоколы CDC/WHO не входит. 4. Железо — только локально (интравагинально). Системный приём железа клинически не обоснован: железо питает и трихомонаду (вирулентность, адгезины, устойчивость к комплементу) и гонококк. 5. Железо «демаскирует» гонорею: при лечении железом обязателен контроль на N. gonorrhoeae (персистенция гонококков в трихомонадах). 6. Резистентность относительная → эскалация: метронидазол 2–4 г/сут 3–14 дней → тинидазол 2 г/сут + 500 мг интравагинально 2 р/сут 14 дней → паромомицин 6,25% крем 4 г на ночь 14 дней; >3 г/сут — только при контроле побочных эффектов. 7. Неймарк к железу отношения не имеет: это параллельные линии (носительство/диагностика трихомониаза, ИППП-простатит).
Ссылки (все материалы):
https://doi.org/10.1016/j.exppara.2017.09.021 https://doi.org/10.36488/cmac.2022.1.77-82 https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-mestnogo-primeneniya-rastvora-soderzhaschego-iony-zheleza-dvuhvalentnogo-na-effektivnost-terapii-retsidiviruyuschego https://poleznayamodel.ru/patent/272/2726123.html https://edrid.ru/rid/220.018.31d0.html https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7677174/ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3439953/ https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.1992.tb00844.x https://cyberleninka.ru/article/n/urogenitalnyy-trihomoniaz-u-muzhchin-1-harakteristika-vozbuditelya-i-epidemiologicheskie-osobennosti https://urologyjournal.ru/articles/Kombinirovannaya-terapiya-hronicheskogo-bakterialnogo-prostatita.html Мед911, исходная статья: Трихомониаз - добавление железа - 2017 - DOI - 10.1016/j.exppara.2017.09.021
